약물에 의해 억제 될 때 통증 센서 바카라 사이트의 구조적 기초 이해 - 새로운 진통제가 새로운 진통제를 개발할 것으로 기대합니다
캡사이신 수용체 바카라 사이트 채널은 통증 감지에 중심적인 역할을하는 분자입니다. 바카라 사이트은 또한 43도 이상의 유해한 열 자극에 의해 활성화되었으며, 2021 년 노벨 생리학 또는 의학 상을 수상했습니다. 억제제가 새로운 진통제가되면서 전 세계적으로 발달이 개최되었지만 발견 된 지 27 년 만에 효과적인 약물은 아직 개발되지 않았습니다. 바카라 사이트 억제제 SAF312는 안과 분야에서 임상 시험을 받고 있으며 바카라 사이트을 대상으로 한 최초의 진통제로 여겨진다. 이 기사에서 Makoto Tominaga (현재 Nagoya City University, Nagoya City University Nagoya Advanced Research and Development Center에서 특별히 임명) 및 전 박사후 연구원 Jing Lei의 생리학 연구소의 Xiaoguang Lei와 협력하여 Momecular University의 Xiaoguang Lei와 협력하고 있습니다. SAF312가 인간 바카라 사이트을 억제하는 구조적 기초를 발견하기위한 현미경. 바카라 사이트 채널을 목표로하는 약물 개발에 기여할 수있는 것으로 추정됩니다. 이 연구의 결과는 자연 커뮤니케이션 저널 (2024 년 8 월 6 일에 출판)에 발표되었습니다.
2021 년, 노벨 생리학 및 의학상은 이온 채널 중 하나 인 TRP 채널 연구를위한 생리학 및 의학 상을 수상했습니다. 온도에 민감한 TRP 채널에는 11 가지 유형의 온도가 냉기에서 뜨거운 온도를 감지합니다. 그 중에서도 바카라 사이트 채널은 발견 된 최초의 온도에 민감한 TRP 채널이며, 감각 신경에서 43도 이상의 열 자극과 같은 다양한 유해 자극에 의해 활성화됩니다. 바카라 사이트 (그림 1)의 구조는 2017 년에 "냉동 전자 현미경을 사용한 단일 입자 분석 방법"을 사용하여 2013 년 원자 수준에서 이미 공개되었으며, 이는 2017 년에 노벨 화학 상을 수상한 것으로, 바카라 사이트을 대상으로하는 약물은 마침내 우리의 도달에 도달하지 못했습니다. 임상 시험은 여러 화합물로 수행되었지만 불충분 한 진통 효과 및 열과 같은 부작용으로 인해 실질적으로 사용되지 않았습니다. SAF312 (그림 2)는 Swiss Pharmaceutical Giant Novartis에 의해 개발 된 바카라 사이트 억제제이며 2023 년 안과 의료 제품의 캐나다 제조업체 인 Bausch and Lomm (접촉 렌즈 등)에 판매되었습니다. 일본에서는 또한 수술 후 각막 유발 만성 통증 (LASIK 또는 백내장 수술과 같은 굴절 수술 후 발생하는 연속 안구 표면 통증)을위한 임상 시험 단계 II에 있으며, 지금까지 좋은 결과가 얻어졌습니다. 바카라 사이트 억제의 메커니즘을 이해하기 위해, 미래의 약물 개발이 바카라 사이트 및 억제제가 결합 된 구조를 풀는 것이 매우 중요하지만, 보고서는 바카라 사이트에서 제한되었다.
연구 그룹은 인간 바카라 사이트 및 ITS 억제제 SAF312에 결합 된 복합체의 구조를 명확히하기 위해 냉동 전자 현미경 및 전기 생리 학적 기술을 사용하여 실험을 수행했습니다. 결과는 바카라 사이트 및 SAF312의 복잡한 구조가 2.75 Å *1 이하의 고해상도이며, SAF312는 캡사이신과 동일한 바닐 로이드 결합 포켓에 결합하고 512 번째 위치에서 아미노산 세린은 SAF312의 강한 선택성을 결정한다는 것을 밝혀냈다. (그림 3)
연구 그룹은 또한 콜레스테롤이라는 지질에 중점을 두었습니다. 콜레스테롤은 지금까지 바카라 사이트 기능을 억제하는 것으로보고되었지만 구조적 근거는 명확하지 않았습니다. 연구자들은 콜레스테롤이 바카라 사이트/SAF312 복합 구조에 결합되었으며, 바카라 사이트에 대한 콜레스테롤 결합은 SAF312에 의한 바카라 사이트 기능의 억제에 중요하며, 위치 515에서 아미노산 류신이 강하게 관여한다는 것을 밝혀냈다.
바카라 사이트, SAF312 및 콜레스테롤 사이의 기능적 연계는 분자 역학 시뮬레이션 방법 *노트 2에 의해 확인되었습니다. (그림 1) 채널이 폐쇄 된 상태에서 열리는 경우.
이것은 원자 수준에서 SAF312의 바카라 사이트 기능의 메커니즘을 밝혀서 인간 바카라 사이트을 목표로하는 약물 개발에서 더욱 발전 할 것으로 예상됩니다.
이 연구는 과학 연구를위한 교육, 문화, 스포츠, 과학 기술 부여부의 보조금으로 수행되었습니다.
2021 년, 노벨 생리학 및 의학상은 이온 채널 중 하나 인 TRP 채널 연구를위한 생리학 및 의학 상을 수상했습니다. 온도에 민감한 TRP 채널에는 11 가지 유형의 온도가 냉기에서 뜨거운 온도를 감지합니다. 그 중에서도 바카라 사이트 채널은 발견 된 최초의 온도에 민감한 TRP 채널이며, 감각 신경에서 43도 이상의 열 자극과 같은 다양한 유해 자극에 의해 활성화됩니다. 바카라 사이트 (그림 1)의 구조는 2017 년에 "냉동 전자 현미경을 사용한 단일 입자 분석 방법"을 사용하여 2013 년 원자 수준에서 이미 공개되었으며, 이는 2017 년에 노벨 화학 상을 수상한 것으로, 바카라 사이트을 대상으로하는 약물은 마침내 우리의 도달에 도달하지 못했습니다. 임상 시험은 여러 화합물로 수행되었지만 불충분 한 진통 효과 및 열과 같은 부작용으로 인해 실질적으로 사용되지 않았습니다. SAF312 (그림 2)는 Swiss Pharmaceutical Giant Novartis에 의해 개발 된 바카라 사이트 억제제이며 2023 년 안과 의료 제품의 캐나다 제조업체 인 Bausch and Lomm (접촉 렌즈 등)에 판매되었습니다. 일본에서는 또한 수술 후 각막 유발 만성 통증 (LASIK 또는 백내장 수술과 같은 굴절 수술 후 발생하는 연속 안구 표면 통증)을위한 임상 시험 단계 II에 있으며, 지금까지 좋은 결과가 얻어졌습니다. 바카라 사이트 억제의 메커니즘을 이해하기 위해, 미래의 약물 개발이 바카라 사이트 및 억제제가 결합 된 구조를 풀는 것이 매우 중요하지만, 보고서는 바카라 사이트에서 제한되었다.
연구 그룹은 인간 바카라 사이트 및 ITS 억제제 SAF312에 결합 된 복합체의 구조를 명확히하기 위해 냉동 전자 현미경 및 전기 생리 학적 기술을 사용하여 실험을 수행했습니다. 결과는 바카라 사이트 및 SAF312의 복잡한 구조가 2.75 Å *1 이하의 고해상도이며, SAF312는 캡사이신과 동일한 바닐 로이드 결합 포켓에 결합하고 512 번째 위치에서 아미노산 세린은 SAF312의 강한 선택성을 결정한다는 것을 밝혀냈다. (그림 3)
연구 그룹은 또한 콜레스테롤이라는 지질에 중점을 두었습니다. 콜레스테롤은 지금까지 바카라 사이트 기능을 억제하는 것으로보고되었지만 구조적 근거는 명확하지 않았습니다. 연구자들은 콜레스테롤이 바카라 사이트/SAF312 복합 구조에 결합되었으며, 바카라 사이트에 대한 콜레스테롤 결합은 SAF312에 의한 바카라 사이트 기능의 억제에 중요하며, 위치 515에서 아미노산 류신이 강하게 관여한다는 것을 밝혀냈다.
바카라 사이트, SAF312 및 콜레스테롤 사이의 기능적 연계는 분자 역학 시뮬레이션 방법 *노트 2에 의해 확인되었습니다. (그림 1) 채널이 폐쇄 된 상태에서 열리는 경우.
이것은 원자 수준에서 SAF312의 바카라 사이트 기능의 메커니즘을 밝혀서 인간 바카라 사이트을 목표로하는 약물 개발에서 더욱 발전 할 것으로 예상됩니다.
이 연구는 과학 연구를위한 교육, 문화, 스포츠, 과학 기술 부여부의 보조금으로 수행되었습니다.
이 발견
- 안과 분야에서 임상 시험을 받고있는 SAF312에 의해 원자 수준에서 인간 바카라 사이트을 억제하는 메커니즘은 2.75 Å 이하의 높은 해상도로 밝혀졌다.
그림 1 : 바카라 사이트의 하나의 서브 유닛의 구조 모델
는 6 개의 막 횡단 도메인 (S1 -S6)을 가지고 있으며, 카르 복실 말단 (C)의 TRP 나선은 S4S5 링커에 가깝고 이온 채널 기능 조절에 관여합니다. 제 네 번째 막 횡단 도메인 (S4)은 전압 감지 유사 도메인 (VSLD)입니다. 다양한 단백질은 아미노 말단 (N)에서 안 키린 반복 도메인에 결합하여 이온 채널 기능을 조절한다.
그림 2 : 바카라 사이트 억제제 SAF312
냉동 전자 현미경에 의한 인간 바카라 사이트 (리본 다이어그램)의 구조. 밝은 갈색은 하나의 서브 유닛, 자주색은 SAF312이고 연한 파란색은 콜레스테롤 (CHL)입니다. SAF312 및 콜레스테롤은 전압 감지 유사 도메인의 바닐 로이드 결합 포켓에 결합합니다 (아래 다이어그램 참조).
그림 3 : 인간 바카라 사이트에 SAF312의 결합
확대 된보기. 바닐 로이드 결합 포켓은 오렌지 메쉬로 표시되며 콜레스테롤은 파란색 메쉬로 표시됩니다. 류신 (L515)은 515 번째 위치 (L515)는 콜레스테롤의 바카라 사이트에 결합하는 데 중요한 아미노산이며, 이는 SAF312에 의해 바카라 사이트 기능을 억제하는 데 관여합니다.
이 연구의 사회적 중요성
이 연구는 바카라 사이트 채널에 대한 소분자 억제제의 발달로 이어질 것으로 예상되며 약물은 환자에게 도달 할 것입니다.
[용어집]
참고 1. Å (Angstrom) : 1 Å = 10-10m를 나타내는 길이 단위.
Note 2. Molecular Dynamics Simulation : 수치 분석을 사용하여 클래식 메커니즘에서 Newton의 방정식을 해결하고, 관심의 재료의 시간 진화를 얻고, 시스템의 동적 프로세스를 분석하여 시스템에서 역동적 인 프로세스 (역학)를 분석하는 방법
[종이 정보]
SAF312 및 콜레스테롤에 의한 바카라 사이트 억제의 구조적 기초
Junping Fan, Han Ke, Jing Lei, Makoto Tominaga, Xiaoguang Lei
Nature Communications (2024 년 8 월 6 일 출판)
doi : 10.1038/s41467-024-51085-3