연구원 Nakamura Yuji (Nagoya City University, Nagoya City University 바카라 사이트 쿠폰원, Nakamura Yuji 연구원), 강사 Shimada Itsumasa (동일한 세포 생화학), Kato Yoichi 교수 (Saito Shinji 교수), MURAKIMI 교수 교수) (동일한 세포 생화학), 도쿄 바카라 사이트 쿠폰교 의과 바카라 사이트 쿠폰, 의과 바카라 사이트 쿠폰, 환경 의료 공학 센터), 특별히 임명 된 오자키 노리오 (Ozaki Norio) 교수 (병리학 적 정신 병리학과, 의과 바카라 사이트 쿠폰, 나가고아 바카라 사이트 쿠폰교, 동성 인 Arioka yuko) 히로시마 바카라 사이트 쿠폰교 통합 생명 과학 학교, 교토 바카라 사이트 쿠폰교 통합 생명 과학 바카라 사이트 쿠폰원) Oki Masaya 교수 (Kumamoto University의 생명 자원 연구 센터 및 Kyoto University의 의과 바카라 사이트 쿠폰)와 같은 연구 그룹) Keio University, Kyushu University, Jiji University, Jiji University, Riken Institute의 연구원들과 협력했습니다. 현 아동 병원과 University College London은 이전에 진단하기 어려운 신경 학적 다루기 어려운 질병의 질병에 대한 유전자 분석 및 3 차원 배양 모델을 결합하여 새로운 질병 메커니즘과 치료 가능성을 보여줍니다.

연구 그룹은 먼저 발달, 퇴행성 간질 및 운동 장애와 관련된 신경 학적 고유 한 질병 환자에서 PNPLA8 유전자의 돌연변이를 발견하기가 어려웠습니다. 우리는 IPS 세포로부터 3D 뇌 오가 노이드 모델을 생성하고 PNPLA8 유전자의 기능 상실이 인간-특이 적 신경 줄기 세포와 더 작은 뇌 크기를 초래하는 메커니즘을 밝혀냈다. 또한, 대규모 유전자 및 지질 분석은 신경 줄기 세포가 정상적으로 구별 할 수 없으며, 신경 생성에 이상이 있음을 밝혀냈다. 우리는 결핍 인지질을 첨가하면 인간-특이 적 신경 줄기 세포의 수를 복원한다는 것을 발견했습니다. 이 연구 결과는 다루기 어려운 신경 질환 진단에 유용한 새로운 기준을 제공하고 새로운 치료법의 발달로 이어질 것으로 예상됩니다.

이 연구 결과는 2024 년 7 월 31 일 영국 과학 저널 Brain (일본 시간)에 발표되었습니다.

• 진단하기 어려운 다루기 어려운 소아 신경 병증에 대한 책임있는 유전자의 식별
• 뇌 오가 노이드를 사용하는 어린이에서 강력한 신경 병증을 일으키는 신경 줄기 세포를 제어하는 ​​메커니즘 이해
• 새로운 진단 기준의 구성 및 새로운 치료의 개발에 대한 기여

어린이의 많은 희귀 질병은 진단하기가 어렵습니다. 환자의 모든 유전자 분석을 수행 한 후에도 유전자 돌연변이의 가능한 원인을 감지하기가 어렵고 어떤 유전자가 진정으로 중요하고 뇌에 어떤 영향을 미치는지 이해하기가 어렵습니다. 연구 그룹은 진단하기 어려웠으며, IPS 세포에서 생성 된 3 차원 뇌 배양 모델 (뇌 오가 노이드 모델)을 사용하여 책임있는 유전자 및 질병 메커니즘을 설명하는 발달 및 퇴행성 간질 및 운동 장애 뇌병증 환자의 유전자를 분석했습니다.

12 개국의 국제 공동 연구에서 연구 그룹은 PNPLA8 유전자가 "발달 및 퇴행성 간질 및 운동 장애 (DDEDE)에 대한 책임있는 유전자임을 밝혔다. PNPLA8 유전자의 기능 상실 정도에 따라 질병은 경증에서 중증 유형으로 변하고, 심한 유형에서 뇌 주름과 소두증이 발생한다는 것이 밝혀졌습니다. 가벼운 유형은 걷기 어려움과 같은 증상을 보여줍니다.
우리는 PNPLA8 및 환자 유래 IPS 세포에 결핍 된 IPS 세포로부터 뇌 오가 노이드를 만들었습니다. 우리는 측면 방사형 신경교로 알려진 인간-특이 적 신경 줄기 세포의 수가 감소되고 신경 생성이 감소된다는 것을 발견했다. 이 결과는 환자의 뇌 주름 형성과 소두증 증상을 담당 할 수 있음을 시사합니다.
대규모 유전자 분석 (광 이용 화학) 및 대규모 지질 분석 (지질학 분석)이 수행되어 인지질 대사의 이상이 신경 발생에 영향을 미칠 수있는 가능성을 명확히하기 위해 수행되었다. 또한, 누락 된 인지질을 보상하고 측면 방사형 신경교의 수를 복원 할 수 있음이 밝혀졌다.

유전자 분석을 3 차원 배양 모델과 결합함으로써 이전에 진단하기 어려운 다루기 어려운 신경 학적 질병의 질병에서, 우리는 새로운 질병 메커니즘을 개발할 가능성과 치료의 발달을 보여 주었다. 향후, 추가 메커니즘이 명확 해지고 다양한 동물 모델과 결합되어 새로운 치료법이 개발 될 것입니다.

[용어집]
PNPLA8 : 그것은 포스 포 리파제 A2 인지질 분해 효소의 패밀리 중 하나이며, 칼슘 독립성 포스 포 리파제 A2γ라고도합니다. 그것은 인지질 지질 및 자유 지방산을 생성하여 세포막 리모델링을 조절하고, 미토콘드리아 기능을 유지하고, 산화 스트레스에 대한 보호 및 지질 중간체의 생합성을 조절하고, 리포드 리아 리모델링을 조절합니다.
Brain Organoid : IPS 세포 및 ES 세포와 같은 다 능성 줄기 세포에서 생성 된 뇌를 모방하는 3 차원 배양 모델. 다양한 뇌 영역을 만들 수 있으며 질병 메커니즘을 설명하는 데 사용됩니다.
외부 방사형 신경 : 인간과 영장류에 풍부한 신경 줄기 세포의 유형. 그것들은 뇌 확대와 뇌 주름의 형성에 중요한 줄기 세포입니다.
[연구 보조금]
과학 연구를위한 JPysis 계열 보조금 프로젝트 (JP21463512, JP20K07907, JP21K07869, JP20K21584, JP21K07803, JP24K02425)
일본 의료 연구 개발 기관 (AMED) (JP21WM0425007, JP20EK0109488, JP222EK0109486, JP22EK0109549, JP22EK0109493)
Kawano Pediatric Medicine Scholarship Foundation, Public Interorated Foundation
Ono Medical Research Foundation, Public Interorated Foundation
Taiko Foundation, 공익 설립 재단
Hori Science and Art Promotion Foundation, Public Interorated Foundation
의료 및 제약 과학 홍보를위한 Mochida Memorial Foundation, Public Interest Incorporated Foundation
Takeda Science Promotion Foundation, Public Interorated Foundation
IPS Academia Japan Co., Ltd. IPS Academia Japan Research Grant
Ikeda Rika Prize에 의해 자금을 지원하는 Reverness Research
나고야 시티 바카라 사이트 쿠폰 특별 연구 인센티브 (2013009)
쾰른 임상의 과학자 프로그램/의학 교수/쾰른 바카라 사이트 쿠폰교
Deutsche Forschungsgemeinschaft (독일 연구 재단, No. 413543196)
Koeln Fortune 프로그램/의학 교수, 쾰른 바카라 사이트 쿠폰교 (No. 371/2021, 243/2022)
Medical Research Council (UK) 임상의 과학자 친교 (MR/S002065/1)
Medical Research Council (UK) Award MC_PC_21046
Medical Research Council (UK) 전략 상 Mr/S005021/1
릴리 파운데이션
[논문 제목]
pnpla8의 biallelic null 변형은 기본 방사형 glia의 수를 줄임으로써 소두증을 유발합니다
[저자]
Nakamura Yuji, 1 Shimada Itsuma, 2,* Reza Maroofian, 3 Micol Falabella, 3 Maha S. Zaki, 4 Fujimoto Shintoku, 1 Sato Emi, 1 Takase Hiroshi, 5 Aoki Shiho, 6 Miyauchi Akiko, 6 Koshimizu Eriki Akiko, 6 Miyauchi Akiko. SATOKO, 7,8 ARIOKA YUKO, 9 HONDA MIZUKI, 10,11 Higashi Takami, 12 Miya Fuyuki, 13 Okubo Yukimune, 14 Ogawa Isamu, 15 Annarita Scardamaglia, 3 Mohammad Miryonesi, 16 Sahar Alijanpour, 16 Peter 17 Peter Ahmadabadi, 17 Hormos Salimi Dafsari, 18, 19, 20 Clara Velmans, 21 Mohammed Al Balwi, 22 Antonio Vitobello, 23, 24 Anne-Sophie DeNommé-Pichon, 23, 24 Médéric Jeanne, 25, 26 Antoine Civit, 25 Mohamed S. Abdel-Hamid, 27 Hamed Nageh Bakhtiari, 29, 30 Michael Kruer, 29, 30 Christopher J. Carroll, 31 Ehsan Ghayoor Karimiani, 31 Rozhgar A. Khailany, 32 Talib Adil Abdulqadir, 33 Mehmet Ozaslan, 34 Peter Bauer, 35 Giovanni Zifarelli, 35 Tahere Seifi, 36,37 Zamani, 36,37 Chadi Al Alam, 38 Javeria Raza Alvi, 39 Tipu Sultan, 3 Stephanie Efthymiou, 3 Simon A. S. Pope, 40,41 Haginotani Kazuhiro, 14 Matsunaga Tamihide, 15 Kosaka Jin, 6 Matsumoto Direct, 7 Ozaki, 9 Ozaki, 9 Matsumoto Direct. Oki Shinya, 10,43 Tsunoda Tatsuhiko, 44,45,46 Robert D. S. Pitceathly, 3,47 Taketomi Yoshitaka, 12 Henry Houlden, 3 Murakami Makoto, 12 Kato Yoichi 2*, Saito Shinji 1*(*해당 저자)
<계약>
1. 나고야시 바카라 사이트 쿠폰교, 신생아 및 소아과 의과 바카라 사이트 쿠폰원
2. 나고야 시티 바카라 사이트 쿠폰교 의과 바카라 사이트 쿠폰원, 세포 생화학과
3. UCL 퀸 스퀘어 신경과 바카라 사이트 쿠폰 신경 근육 질병학과, 영국 런던 바카라 사이트 쿠폰교 바카라 사이트 쿠폰 신경과 연구소
4. 임상 유전학 부, 인간 유전학 및 게놈 연구소, 이집트 카이로 국립 연구 센터
5. 나고야 시티 바카라 사이트 쿠폰교 의과 바카라 사이트 쿠폰, 공동 연구 및 교육 센터
6. Jiji 의과 바카라 사이트 쿠폰 소아과 코스
7. 요코하마 시티 바카라 사이트 쿠폰교 의과 바카라 사이트 쿠폰 유전학학과
8. 요코하마 시티 바카라 사이트 쿠폰교 병원 유전자 의학과
9. 나고야 바카라 사이트 쿠폰교 의과 바카라 사이트 쿠폰, 정신 질환의 병리학에 관한 병리학 연구
10. 교토 바카라 사이트 쿠폰교 의과 바카라 사이트 쿠폰, 약물 발견 의학 과정
11. 히로시마 바카라 사이트 쿠폰교 통합 생명 과학 바카라 사이트 쿠폰원 정보 생리학 연구소
12. 도쿄 바카라 사이트 쿠폰교 의과 바카라 사이트 쿠폰 질병 및 생물 공학 센터 보건 환경 의학부
13. Keio University 의과 바카라 사이트 쿠폰 임상 유전학 센터
14. 미야기 신경학과, 미야기 조교 아동 병원
15. 제약 과학 바카라 사이트 쿠폰원 Nagoya City University, 제약 과학 바카라 사이트 쿠폰원
16. 이란 테헤란, Shahid Beheshti University of Medical Sciences, 의학부 의료 유전학과
17. Mofid Children 's Hospital, Shahid Beheshti University of Medical Sciences, Tehran, Tehran
18. 소아과 및 희귀 질병 센터, 의학부 및 바카라 사이트 쿠폰 병원 쾰른, 쾰른 바카라 사이트 쿠폰교 쾰른, 쾰른, 독일
19. Max Planck Aging of Aging의 Max Planck Institute, Cologne, 독일
20. 노화 관련의 세포 응력 반응에 대한 우수성 클러스터
질병 (Cecad), 쾰른 바카라 사이트 쿠폰교 쾰른, 독일
21. 쾰른 바카라 사이트 쿠폰교 인간 유전학 연구소, 의학부 및 바카라 사이트 쿠폰교 쾰른, 쾰른, 쾰른
22. 사우디 아라비아 리야드 방위군 보건부 KSAU-HS, 의과 바카라 사이트 쿠폰 병리 및 실험실 의학과
23. 드문 질병의 진단 혁신을위한 기능 단위, FHU-Translad, Dijon Bourgogne University Hospital, Dijon, France
24. INSERM UMR1231 GAD“Génétique des Anomalies du Developpement”, Fhu-Translad, Burgundy University, Dijon, France
25. 프랑스 투어 투어의 유전학과 유전학 부서
26. UMR 1253, Ibrain, University of Tours, Inserm, Tours, France
27. 의료 분자 유전학 부, 인간 유전학 및 게놈 연구소, 이집트 카이로 국립 연구 센터
28. 신경 과학 연구 센터, 의학부, 골레 스탄 의료 과학 바카라 사이트 쿠폰교,이란 고르 간
29. 소아 운동 장애 프로그램, 소아과 신경과, Barrow Neurological Institute, Phoenix Children 's Hospital, Phoenix, Phoenix, Arizona
30. 미국 애리조나 주 피닉스, 애리조나 바카라 사이트 쿠폰교 의과 바카라 사이트 쿠폰 유전학 아동 건강, 신경학, 세포 및 분자 의학 및 프로그램 부서
31. 유전학 섹션, 분자 및 임상 과학 연구 연구소, 런던, 런던 바카라 사이트 쿠폰교 세인트 조지스, 영국
32. 쿠르드 스탄 지역-이라크 에르빌, 살라 다딘 에빌 바카라 사이트 쿠폰교 과학 바카라 사이트 쿠폰 생물학과
33. Hawler 의과 바카라 사이트 쿠폰 소아과학과 쿠르드 지역-IRAQ
34. 터키 가자안 테프에있는 가자안 테프 바카라 사이트 쿠폰교 분자 생물학 및 유전학 부서 생물학과
35. Centogene Gmbh, 독일 로스토크
36. 이란 아르 바즈 아바 즈 (Ahvaz)의 Shahid Chamran University, 과학부 생물학과
37. Narges Medical Genetics and Prenatal Diagnosis Laboratory, Kianpars, Ahvaz, Iran
38. 소아과 및 소아 신경학, 미국 정신과 신경학 센터, 아부 다비, UAE
39. 소아과 신경과, 어린이 병원 및 파키스탄 라호르의 아동 건강 과학 바카라 사이트 쿠폰교
40. 유전학 및 게놈 의학, UCL Great Ormond Street Institute of Child Health, UK
41. 신경 대사 단위, 영국 런던 신경과 신경 외과 병원
42. Kyushu University Institute of Physical Defense Medicine, Transcriptomics
43. Kumamoto University Life Resource Research Support Center
44. 의학 수학 실험실, 도쿄 바카라 사이트 쿠폰교 과학 바카라 사이트 쿠폰원
45. 의학 수학 실험실, 새로운 지역 제작 과학 바카라 사이트 쿠폰원, 의료 정보 및 생명 과학 바카라 사이트 쿠폰원, 의료 과학 바카라 사이트 쿠폰원
46. 의학 수학 연구 팀, Riken Life and Medical Science Research Center
47. NHS 희귀 미토콘드리아 장애, 신경 근육 질환을위한 퀸 스퀘어 센터, 영국 신경과 신경 외과 병원, 영국 런던의 NHS 고도로 전문 서비스
[출판 된 Academic Journal]
Academic Journal Name Brain
doi 번호 : https://doi.org/10.1093/brain/awae185