바카라 사이트 이온 채널 억제의 구조적 기초 이해 - 상속 질환에 대한 진통제 및 치료 약물의 발달에 대한 새로운 발견 -

온도에 민감한 바카라 사이트 채널은 피부 표피 세포, 신경 세포, 근육 세포, 골다공 코 세포 등에서 발현되며, 온도, 기계적 자극, 세포막에서 유래 한 지질에 의해 활성화되며 다양한 세포 기능에 관여합니다. 바카라 사이트의 유전자 돌연변이는 또한 Charcot-Marie-Tooth 질병 (10 지정된 다루기 어려운 질병)과 같은 다양한 유전성 뼈, 근육 및 신경계 질환을 유발하는 것으로 알려져 있습니다. 그러나, 치료 약물로서 바카라 사이트에 작용하는 약물은 아직 개발되지 않았다. 이 기사에서 Makoto Tominaga 교수 (현재 생리학 연구소의 생리학 및 생명 창출 탐사 센터의 나고야 시티 대학교 나고야 고급 연구 개발 센터의 특별 교수), 생리학 연구소 (Jing Lei)의 전 박사 과정 연구원 (Jing Lei)은 Xiaoguang Lei와 함께 Xiaoguang Lei와 협력하여 Pekural University, The Strughital Supew, The Natrial, The China, The Structor with the China, The Strughural과 함께 일했습니다. 바카라 사이트 억제제는 인간 바카라 사이트 억제제를 억제하여 냉동 전자 현미경을 사용하여 인간 바카라 사이트를 억제합니다. 바카라 사이트 채널을 목표로하는 약물 개발에 기여할 수있는 것으로 추정됩니다. 이 연구의 결과는 Advanced Science (2024 년 4 월 24 일에 발표)에 발표되었습니다.

2021 년, 노벨 생리학 및 의학상은 이온 채널 중 하나 인 TPR 채널 연구를위한 생리학 및 의학 상을 수상했습니다. 온도에 민감한 TRP 채널에는 11 가지 유형의 온도가 냉기에서 뜨거운 온도를 감지합니다. 그 중에서, 바카라 사이트 채널은 피부, 뼈, 근육 및 신경 세포의 표피 세포에서 발현되며, 체온 근처의 따뜻한 온도 자극, 기계적 자극 및 세포막으로부터 유래 된 지질에 의해 활성화된다. 바카라 사이트 유전자 돌연변이로 인한 바카라 사이트 이온 채널 채널 이상은 Charcot-Marie-Tooth 병 (일본에서 10 번째)과 같은 다양한 유전성 뼈, 근육 및 신경계 질환을 유발하는 것으로 알려져 있습니다. 바카라 사이트의 구조는 2017 년에 노벨 화학 상을 수상한 "냉동 전자 현미경을 사용한 단일 입자 분석 방법"을 사용하여 원자 수준에서 이미 공개되었지만 바카라 사이트를 대상으로하는 약물은 궁극적으로 우리 손에 도달하지 못했습니다. 임상 시험은 여러 화합물에 대해 수행되었으며, 영국 제약 대기업 GSK (GlaxosmithKline)가 개발 한 GSK2798745는 선천성 심장병으로 인한 폐부종 치료로 임상 시험 단계 I 조건입니다. 한편, 일본의 Shionogi Pharmaceutical은 바카라 사이트를 억제함으로써 발생하는 진통제 통증의 목표를 가진 2 ', 4'- 디메틸-[4,5'- 부티 시아 졸] -2- 일 아미노 유도체를 개발하고있다. 이들 화합물이 TPRV4를 억제하는 메커니즘을 아는 것은 미래의 약물 개발에 매우 ​​중요하다.

따라서 연구 그룹은 GSK3527497 (화합물 1) 및 2 ', 4'- 디메틸-[4,5'- 부티시아 졸] -2- 일 아미노 유도체 (화합물 2)의 바카라 사이트 억제 효과 및 메커니즘을 조사하기위한 실험을 수행했습니다.
먼저, 우리는 인간 바카라 사이트를 발현하는 햄스터 난소 (CHO 세포)로부터 유래 된 세포를 사용하여 두 작용제의 억제 농도를 조사하고, 화합물 1 및 화합물 2 둘 다 강한 억제제임을 확인 하였다.
따라서, 이들 억제제가 바카라 사이트에서 어떻게 작용하는지 구조적으로 조사하기 위해, 우리는 냉동 전자 현미경을 사용하여 원자 수준 (4Å*1 이하) 해상도에서 2 개의 바카라 사이트 억제제 (화합물 1 및 화합물 2) 결합 된 인간 바카라 사이트의 구조를 분석 하였다. 결과는 화합물 1 및 2가 바카라 사이트 채널의 네 번째 막 횡단 도메인에서 전압 감지-유사 도메인 (VSLD) *2에 결합한다는 것을 보여 주었다 (도 1) (도 2 및 3). 각 화합물의 결합 부위는 다르지만, 이들은 매우 가깝고 부분적으로 겹쳤다. 또한 어떤 화합물이 결합 될 때, 인간 바카라 사이트는 폐쇄 된 상태에 있으며 이온이 통과되지 않는 상태에 있음이 밝혀졌다.

또한, 각 화합물의 결합에 중요한 아미노산을 식별하기 위해, 우리는 여러 아미노산이 다른 아미노산으로 인위적으로 변화되는 분석을 수행 하였다. 결과적으로, TRP 나선*3의 아미노산과 같은 돌연변이 (도 2 및 3)가 억제 효과를 약화시키는 것으로 밝혀졌다. 이 결과는 여기에서 확인 된 아미노산이 바카라 사이트 채널을 개방하고 닫는 데 중요하다는 것을 보여줍니다. 두 화합물은 VSLD 포켓에 결합하여 TRP 나선과 VSLD 사이의 연계를 안정화시켜 이온 채널을 닫는 것으로 추정된다.

두 개의 강력한 작은 작은 인간 바카라 사이트 억제제의 억제 구조 기초 의이 공개는 인간 바카라 사이트를 목표로하는 약물 개발에서 더욱 발전 할 것으로 예상된다.

이 연구는 과학 연구를 위해 교육 문화, 스포츠, 과학 및 기술의 보조금으로 보조금으로 수행되었습니다.

1. 인간 바카라 사이트의 2 개의 작은 분자 억제제의 결합 된 상태의 원자 수준 구조는 4Å 이하의 높은 해상도에서 밝혀졌다.
2. 인간 바카라 사이트의 2 개의 소규모 분자 억제제가 전압 감지 유사 도메인 (VSLD)의 상이한 포켓에 결합하는 것으로 밝혀졌다.

이 연구는 바카라 사이트 채널에 대한 소분자 억제제의 발달로 이어질 것으로 예상되며 약물은 환자에게 도달 할 것입니다.


참고 1. Å (앙스트롬) : 1 Å = 10-10m를 나타내는 길이 단위.

참고 2. 전압 감지-유사 도메인 (VSLDS) : 전위차 (전위 변화를 감지하고 열림) 채널 및 전압 의존적 효소는 제 4 회 횡단 도메인에 특징적인 아미노산을 가지고 있습니다. 잠재적으로 활성 채널이 아닌 이온 채널에는 전압 감지 유사 도메인 (VSLD)으로 알려진 유사한 아미노산 컬렉션이 있습니다.

참고 3. TRP 나선 : 막 횡단 도메인과 카르복시 말단 사이에 위치한 다중 TRP 채널에 공통적 인 나선 구조, 1-4 번째 막 횡단 도메인에 가깝고 여러 중요한 TRP 채널의 기능에 관여합니다.

바카라 사이트 길항제의 구조적 제약 억제
Junping Fan, Chang Guo, Daohong Liao, Han Ke, Jing Lei, Wenjun Xie, Yuliang Tang, Makoto Tominaga, Zhuo Huang 및 Xiaoguang Lei C.
고급 과학
(2024 년 4 월 24 일 출판)
doi :http://doi.org/10.1002/advs.202401583