바카라 하는 곳 효과에 중요한 뇌 영역 발견 - 새로운 우울증 치료 방법 개발 -

Nagoya City University 의과 대학 의과 대학원 Uchida Shusaku 부교수 Kyoto University 의학과 같은 학교의 특정 교수, 같은 학교의 정신과 교수, Oishi Naoya 교수, Kuno (Kawatake) Ayako, Sinai Medical University 대학원생 인 Ayako로 구성된 연구 그룹. Kyoto University School of Medicine Hospital에서 연구 당시 거주하는 거주자) 우리는 Parathalamic Nucleus라고 불리는 뇌 영역이 새로운 바카라 하는 곳로 예상되는 케타민 유도체의 지속적인 바카라 하는 곳 효과에 중요하다는 것을 발견했습니다. 분자 메커니즘. 문제는 기존의 바카라 하는 곳가 효과가 나타나고 치료 효과가 제한되며 재발이 발생하기 쉬운 시간이 걸린다는 것입니다.
이 연구 결과는 2024 년 2 월 20 일 (일본 시간)에 American Scientific Journal Neuron의 전자 버전에 발표되었습니다.

• 마취제 케타민은 저용량에서 불응 성 우울증 환자에서 즉각적이고 오래 지속되는 바카라 하는 곳 효과를 갖는 것으로 밝혀졌으며 우울증에 대한 새로운 잠재적 치료로 관심을 끌고 있습니다. 그러나, 케타민과 그 유도체의 바카라 하는 곳 메커니즘은 알려져 있지 않다.
• 케타민 유도체 중 하나 인 S-HNK에 중점을 둔 우리는 S-HNK의 지속적인 바카라 하는 곳 효과의 뇌 메커니즘을 설명하려고 시도했습니다.
• S-HNK의 지속적인 바카라 하는 곳 효과는 부문 핵을 포함하고 분자 메커니즘이 명확 해졌다.
• 케타민 유도체의 작용 메커니즘의 진화는 장수가있는 새로운 유형의 바카라 하는 곳 약물을 개발할 것으로 예상 될 수있다.

최근 스트레스가 많은 사회로서, Covid-19 Pandemic 및 자연 재해로 인한 생활 양식의 변화, 우울증과 같은 정신 질환을 앓고있는 사람들의 수가 증가하고 있습니다. 바카라 하는 곳는 우울증 치료제로 사용되지만 기존의 모노 아민 바카라 하는 곳 (주 2)는 치료 효과를 개발하는 데 몇 주가 걸리며 많은 환자가 치료에 내성이 있으며 재발이 발생합니다.
그러한 경우, 마취제로 사용되는 케타민 (주 3)은 저용량에서 즉각적이고 오래 지속되는 바카라 하는 곳 특성을 가진 약물로 주목을 받고 있으며 케타민의 바카라 하는 곳 효과는 질병입니다 지난 60 년 동안 연구 역사상 가장 큰 발견이라고합니다. 케타민은 2 개의 광학 이성질체를 가지며 궁극적으로 (2S, 6S) -Hydroxynorketamine (S-HNK) 및 (2R, 6R) -HHNK (R-HNK)로 대사됩니다.
따라서 연구 그룹은 응력 부하 우울증 모델 마우스를 사용하여 부작용이 적은 S-HNK의 지속적인 바카라 하는 곳 효과를 밝히려고 시도했습니다.

케타민 유도체의 바카라 하는 곳 효과
행동 테스트는 마우스에 반복적 인 심리 사회적 스트레스를 적용하고 사교성 및 무시성 행동의 지표로 여겨지는 사교성 및 Anhedonia를 평가하기 위해 수행되었습니다. 그 후, 마우스는 우울한 것으로 생각 된 행동 이상을 나타냈다. S-HNK로 투여되었고, 일정 기간 후에 행동 평가가 다시 수행되었다.

S-HNK 응답 그룹의 뇌 사이트의 확장 및 식별
FOS (주 4) 발현 매핑을 사용하여 뇌 신경 활성에 대해 S-HNK 또는 R-HNK를 투여 할 때, 각 약물의 뇌 영역 특성을 추출 할 수있었습니다. 특히, 본 발명자들은 후 부피 심실 핵 (주 5)을 S-HNK의 뇌 부위 특성으로 발견했으며, 이는 지속적인 바카라 하는 곳 효과를 갖는다.
따라서, 부문 핵의 기능을 인위적으로 억제하는 마우스가 준비되었을 때, S-HNK의 지속적인 바카라 하는 곳 효과가 제거되었다. 반대로, 부패 핵의 기능이 인위적으로 활성화 될 때, 그것은 S-HNK- 처리 된 마우스와 유사한 행동 변화를 보여 주었다 (사교성의 회복, Anhedonia의 실종 = 바카라 하는 곳 효과).

S-HNK에 의한 지속적인 바카라 하는 곳 효과의 뇌의 분자 메커니즘 분석
Parathalamic 핵은 S-HNK의 지속적인 바카라 하는 곳 효과에 필수적인 것으로 밝혀졌습니다. 따라서, 우리는 지속적인 바카라 하는 곳 효과에 관여하는 부피 핵 내의 분자 메커니즘을 식별하려고 시도했다.

1. 스트레스 부하는 Paraventricular glutamatergic 뉴런 내에서 GNB3 유전자의 전사를 증가시켜 바카라 하는 곳을 유발합니다
2. S-HNK에 의한 GABAA 수용체의 발현 증가 (투여 후 6 시간)
3. 부신 글루타메이트 성 뉴런의 지속 억제 (투여 후 3 일)
4. 후성 유전학-조절 된 분자의 기능적 형질 전환 및 부신 글루타메트트 뉴런에서 표적 유전자 발현의 조절 (투여 3 일) : S-HNK 핵 내장품에 의한 GABAA 수용체의 과잉 기능 장애로 인한 히스톤 데 메틸 라제 KDM6 및 Histone ezh2 공불로 인한 히스톤 데 메틸 라제 KDM6. 핵 소외선 스피 라제의 역할의 역할. 결과적으로, 표적 유전자 GNB3의 발현이 감소되어 바카라 하는 곳 행동을 유도한다.

이 연구에서 케타민 유도체 S-HNK는 지속적인 바카라 하는 곳 효과를 발휘하며, 부피 핵 핵은 이것에 대한 메커니즘으로 관여하며, GABAA 수용체의 억제 신호에 의한 유전자 발현의 조절 메커니즘은 분명 해졌다. 그것은 중요한 역할을합니다. 이 연구의 결과는 스트레스에 의해 유발되는 우울증과 불안에 대한 치료의 발달과 우울증의 재발을 방지하는 방법의 발달로 이어질 수 있습니다.

[용어집]
주 1) 바카라 하는 곳
DSM-5에서 미국 운영 진단 기준에서 바카라 하는 곳은 두 가지 주요 증상의 "우울한 기분"과 "관심과 기쁨의 상실"에 기초합니다. "우울한 기분"은 바카라 하는 곳, 공허함 또는 슬픔을 말합니다.
참고 2) 모노 아민 바카라 하는 곳
일본에서 처방 된 바카라 하는 곳는 세포 외 모노 아민 (세로토닌 및 노르 아드레날린)의 양을 증가시키는 효과가있는 약물입니다. 이 바카라 하는 곳는 효과가 효과적이기 위해서는 몇 주 이상이 필요하며, 우울증 환자의 3 분의 1 이상에서 치료 효과가 나타나지 않습니다.
주 3) 케타민
1962 년에 합성 된 마취제. 기존의 바카라 하는 곳에 영향을 미치지 않는 치료 저항성 우울증 환자에서 저용량의 케타민이 정맥으로 투여 될 때, 바카라 하는 곳 효과는 몇 시간 내에 단기간에 나타나며 바카라 하는 곳 효과는 일주일입니다 오랫동안 지속되는 것으로보고되었습니다.
주 4) FOS
세포에 대한 자극에 반응하여 발현이 빠르게 유도되는 가장 초기 유전자 중 하나. 따라서, C-FOS 유전자 (mRNA 또는 단백질 수준)의 발현은 뇌의 기능적 활성을 평가하기위한 마커 (신경 활성 마커)로서 널리 사용된다.
주 5) 부패성 심실 핵
. 그것은 뇌의 피질 아래 시상을 구성하는 시상 하부 핵 그룹 중 하나이며, 두려움 기억, 불안, 보상, 수면 및 먹이에 관여한다고합니다.

[Research Grant]
이 연구는 과학 연구를위한 과학 보조금 촉진을위한 일본 사회 (JP222H03532, JP21K19707, JP19H04905, JP21K15711, JP21K15711, JP21K07593, JP21H0495, 21H095, 21H095, 3), AMED (JP23AK0101197, JP23AMA121041J0002, JP22DM0307102), 일본 과학 및 기술 에이전시 이것은 JST-CREST (JPMJCR14L2)와 Shionogi Pharmaceutical (SK Project)의 지원으로 수행되었습니다.

[논문의 제목]
케타민 대사 산물의 지속적인 바카라 하는 곳 효과 APVT 글루타메이트 성 뉴런에서 GABAergic 억제-매개 분자 역학이 포함됩니다


[저자]
Kyuno (Kawatake) Ayako 1, 2, Lee Kaien 1, Inaba Keitsu 1, Hikosaka Momoka 1, Ishimori Erina 1, Ueki Takatoshi 3, Yury Garkun 2, Morishita Hirofumi 2, Narimiya Shu 1, Oishi Naoya 1, Oitha 1, at aithia 1, aisha 1, aisha 1, your garkun 2, ueki takatoshi 3. 1,*, Murai Toshiya1, Uchida Shusaku1,3,*(*책임 저자)
제휴 : 1 Kyoto University, 2 Mount Sinai Medical University, Nagoya City University의 의과 대학원 2 마운트 의과 대학원 1

[출판 된 Academic Journal]
Academic Journal Name Neuron
d o i : https://doi.org/10.1016/j.neuron.2024.01.023