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정신 분열증 및 발병 메커니즘의 행동 장애와 관련된 책임있는 뇌 영역 이해 (발병 신경 회로의 설명 및 치료로 이어질 수있는 지식으로 예상

정신 분열증 및 발병 메커니즘의 행동 장애와 관련된 책임있는 뇌 영역 이해

연구 포인트

정신 분열증 환자모바일 바카라 돌연변이가있는 내측 전전두엽 피질이 특히 부족한 마우스모바일 바카라 다중 행동 이상이 발견되었습니다.
정신 분열증의 생물학적 마커로 알려진 청각 깜짝 놀람 반응 프리 펄스의 감소 된 억제는 또한 내측 전두엽 피질 특이 적 특이 적 SCN2A 유전자 결핍 모델 마우스모바일 바카라도 발견되는 반면, 반대 효과는 복부 tegmental 영역의 결함이있는 모델 마우스모바일 바카라 관찰되었다.
이 연구 결과는 인간의 정신 분열증의 병리를 이해하고 치료 방법을 개발하고 개선하는 데 기여할 수 있습니다.

연구 결과 요약

Nagoya City University 의과 대학원 신경 과학 연구소의 신경 발달 질병 유전학 분야의 스즈키 토시미츠 강사, 야마카와 카즈 히로 교수, Miyagawa Tsuyoshi, Molecula Pathology 교수, Molecula Pathip Research, Jijiuk의 의학 연구 부서, Jijiuk의 의학 연구 부서 히로아키 및 중간 전두엽 피질 (MPFC) 1) 또는 복부 tegmental 영역 (VTA) 2)모바일 바카라 SCN2A 유전자의 구체적으로 상 동성 결핍을 갖는 마우스의 공동 연구 그룹은 정신 분열증 관련 뇌 부위 및 세부적으로 분석 된 MPFCS모바일 바카라 SCN2A 결핍을 증가시킨다; 2) 우리는 기관차 활동의 감소와 불안-유사 행동의 증가를 유도한다는 것을 발견했습니다. 3) 청각 깜짝 놀람 반응의 전제 억제 (PPI)를 낮추고, 4) VTA의 SCN2A 결핍은 PPI를 역전 시키지만 다른 행동 테스트모바일 바카라 어떤 변화도 나타나지 않지만 (생쥐에 대한 접근 방식, 불안한 행동).
이러한 결과는 SCN2A 유전자의 돌연변이로 인한 정신 분열증 및 신경 발달 질환을 개발하는 신경 회로를 이해하는 데 큰 도움이 될 것입니다.

배경

전압-의존적 나트륨 채널 α2 서브 유닛 (NAV1.2)을 암호화하는 SCN2A 유전자의 곱셈은 간질 및 신경 발달 장애 (자폐증 스펙트럼 장애, 지적 장애, 정신 분열증)모바일 바카라 널리 인식된다. 현재까지, 우리는 간질 환자모바일 바카라 세계 최초의 SCN2A 돌연변이였으며, 간질 뇌병증, 지적 장애 및 자폐증 환자의 신생 넌센스 돌연변이 인 신성 넌센스 돌연변이 (유전자에 의해 암호화 된 단백질이 정지 코돈으로 변화하고 길을 따라 분열을 변화시키는 돌연변이)모바일 바카라 세계 최초의 SCN2A 돌연변이였다. 전신 SCN2A 이종 조건 녹아웃 마우스의 간질 발작 4), 메모리 학습 장애 및 체계적인 SCN2A 헤테로 (+/-) 녹아웃 (KO) 마우스모바일 바카라의 기억 학습 장애 및 메모리 재생 이상, 동일한 마우스모바일 바카라의 활성 수준 증가 및 STXBP1 유전자 (단백질 MUNC18-1), 및 신경의 방출에 필수적). scn2a 돌연변이에 흔한 선조체를 통한 새로운 간질 발달 회로. 그러나, 정신 분열증과 관련된 행동 장애를 일으키는 뇌 영역 및 신경 회로의 세부 사항은 알려져 있지 않았다.
이번에는, 연구 그룹은 정신 분열증 관련 뇌 부위 결핍이 행동 장애에 어떻게 기여하는지에 대한 자세한 분석에 의해 SCN2A 돌연변이 환자모바일 바카라 질병의 신경 회로 및 질병 발병 메커니즘을 조사했다.

연구 결과

[그림. 1] AAV 입자가 주사 된 마우스의 뇌모바일 바카라 관찰 된 MCHERRY 단백질의 발현. (a) MPFC 지역, (b) VTA 영역. AAV 입자는 주로 MPFC 또는 VTA에 주입되었다.

연구 그룹은 동일한 영역의 뉴런모바일 바카라 CRE 재조합 효소 4)를 발현하기 위해 SCN2A- 호모 플록스 마우스 4)의 MPFC 또는 VTA에 아데노 관련 바이러스 (AAV) 입자 5)를 주사하여 뇌 부위모바일 바카라 SCN2A 호모-결핍을 생성했다. 조직 학적 분석은 AAV 입자가 이들 마우스의 뇌에 특이 적으로 주사되는 것으로 밝혀졌다 (도 1).

[그림. 2] 3 챔버 테스트모바일 바카라, MPFC모바일 바카라 SCN2A의 결핍은 새로운 마우스에 대한 접근 시간을 증가 시켰지만, VTA의 결핍은 효과가 없었다.

이들 마우스를 사용하여 행동 테스트를 수행 하였다. 먼저, 우리는 다른 사람들에 대한 사회적 행동과 기억을 평가하는 3 챔버 사회 접근 시험을 수행했습니다. 이 테스트모바일 바카라 방은 3 개의 섹션으로 나뉘었고, 자유롭게 여행 할 수있는 곳으로, 한쪽에 익숙하지 않은 마우스 (새로운 생쥐)가있는 케이지, 다른쪽에는 빈 케이지, 중앙모바일 바카라 테스트하고 싶었던 마우스, 그리고 각 새용 마우스와 빈 케이지가있는 각 케이지에 머물기를 원하는 시간의 비교가 있습니다. 결과는 MPFC모바일 바카라 SCN2A의 결핍이 새로운 마우스에 대한 접근 시간을 증가 시킨다는 것을 보여 주었지만, VTA의 결핍은 어떤 효과도 보이지 않는다 (도 2).

[그림. 3] 개방형 현장 시험모바일 바카라, MPFC모바일 바카라 SCN2A의 결핍은 운동 활동의 감소와 불안-유사 행동의 증가를 유도했지만, VTA의 결핍은 효과가 없었다. (a) 이동 거리, (b) 수직 활동 양, (c) 반복적 인 행동 수, (d) 센터모바일 바카라 보낸 시간.

유사한 접근 시간 증가 결과는 지금까지 전신 SCN2A (+/-) KO 마우스모바일 바카라 관찰되었으며, 이는 MPFC모바일 바카라 SCN2A의 부족 이이 행동 장애의 원인임을 나타냅니다. 다음으로, 마우스모바일 바카라 자발적인 행동의 양을 관찰하기 위해 개방형 현장 시험을 수행 하였다. 이 테스트모바일 바카라, 마우스를 새롭고 익숙하지 않은 방에 한 번에 하나씩 배치했으며 각각 120 분 동안 관찰 된 행동을 관찰 하였다. 결과는 MPFC의 SCN2A 결핍이 운동 활성의 감소 및 불안-유사 행동의 증가를 유도하지만, VTA의 결핍은 그 효과를 나타내지 않는다 (도 3).

[그림. 4] PPI 시험모바일 바카라, MPFC모바일 바카라 SCN2A의 결핍은 PPI를 감소 시켰지만, VTA의 결핍은 반대 효과를 나타냈다.

이 결과는 MPFC 및 VTA 이외의 뇌 영역이 이전에 관찰 된 SCN2A (+/-) KO 마우스의 반대와 반대이기 때문에 이러한 행동 장애모바일 바카라 중요한 역할을 할 가능성이 있음을 보여줍니다. 또한, 우리는 정신 분열증의 심리 생리 학적 지표 중 하나 인 PPI 검사를 수행했습니다. 마우스모바일 바카라 큰 소리가 들리면 놀라운 응답이 발생하지만 큰 소리가 들리는 소리가 들립니다. 이 억제를 PPI (Prepulse Inhibition)라고합니다. 이 PPI 테스트모바일 바카라, MPFC모바일 바카라 SCN2A의 결핍은 PPI를 감소 시키지만, VTA의 결핍은 가역성을 증가 시킨다는 것이 밝혀졌다 (도 4).

[그림 5] PPI의 신경 회로. (a) 대조군 마우스모바일 바카라의 신경 회로, (b) MPFC모바일 바카라 SCN2A가 결여 된 마우스의 신경 회로 및 (c) VTA모바일 바카라 SCN2A가 결여 된 마우스의 신경 회로. 핵 Accumbens (NAC)모바일 바카라 MPFC모바일 바카라 고주파수 억제 뉴런 (FSI 세포)으로의 흥분성 신경 전달이 감소하면 FSI 세포의 발사가 감소하여 중간 널리성 세포 (MSN)의 감소 (활성화)를 통해 PPI의 감소를 유발한다고 가정된다.

이 결과는 MPFC 및 VTA모바일 바카라 SCN2A의 결핍이 각각 PPI에 반대되는 영향을 미친다는 것을 보여준다. SCN2A 유전자의 돌연변이가 정신 분열증모바일 바카라 책임있는 유전자 중 하나임을 널리 확립되었지만, 전신 HeteroscN2A (+/-) KO 마우스는 PPI의 감소가 없음을 나타냈다. 그러나, 우리의 현재 결과로부터, SCN2A 결핍으로 인한 MPFC의 결핍은 PPI의 감소를 유발할 수 있지만, 전신 HeterOSCN2A (+/-) KO 마우스모바일 바카라는 PPI의 VTA와 같은 다른 뇌 영역모바일 바카라의 결핍의 역 효과에 의해 변화가 취소 될 수있다. 현재까지 정신 분열증의 동물 모델모바일 바카라보고 된 상기 발견과 발견을 결합하여, 우리는 MPFC 또는 VTA를 사용하여 SCN2A모바일 바카라 마우스모바일 바카라 부족한 것으로 가정되는 PPI 신경 회로 모델을 제안했습니다 (그림 5).

연구, 미래 발전, 사회적 중요성 등의 중요성

이 연구는 MPFC가 정신 분열증모바일 바카라 중요한 뇌 영역이며, 이는 SCN2A 유전자 돌연변이에 의해 야기되는 반면, VTA의 결함은 PPI에 대응하는 효과를 갖는다. 이 연구 결과는 SCN2A 유전자 돌연변이로 인한 인간 정신 분열증 및 신경 발달 질환의 메커니즘을 이해하고 치료 방법을 개발하고 개선하는 데 기여할 것으로 예상된다.

추가 설명

1) 중간 전두엽 피질 (MPFC)
뇌 피질의 전두엽의 앞쪽에 위치한 영역모바일 바카라 왼쪽과 오른쪽 뇌가 서로 접촉하는 중간 부분. 정신 분열증 환자 모바일 바카라이 분야의 몇 가지 이상이보고되었으며, 이는 질병의 발병에 중요한 역할을한다는 것을 시사합니다.
2) 복부 tegmental 지역 (VTA)
많은 도파민 성 뉴런이 중앙의 중간 선 근처의 복부 영역에 국한되어 있습니다. 정신 분열증 환자모바일 바카라 도파민 분비 장애도보고되었습니다.
3) 보도 자료 2023 년 6 월 1 일
"SCN1A 리포터 마우스는 심한 간질모바일 바카라 갑작스런 사망 신경 회로를 나타냅니다"(/media/202306011000press.pdf)
4) 조건부 녹아웃 마우스 / 플록스 마우스 / CRE 재조합 효소
DNA 재조합 효소 중 하나 인 CRE 재조합 효소에 의해 인식되고 재조합을 겪는 기본 서열 LOXP 서열을 포함하는 마우스를 플록스 마우스라고 불리며, 표적 유전자와 함께 exon을 샌드위치합니다. 마우스모바일 바카라 특정 유형의 세포모바일 바카라 CRE 재조합 효소를 발현하면 그 세포모바일 바카라만 재조합이 발생하여 두 LOXP 서열 사이를 녹아웃하고 표적 유전자를 제거 할 수 있습니다. 이 기술을 사용하여 생성 된 마우스를 조건부 녹아웃 마우스라고합니다.
5) 아데노 관련 바이러스 (AAV) 입자
포유 동물 세포를 감염시키고 유전자 전달에 사용되는 바이러스. 비 병원성 바이러스이기 때문에 임상 유전자 요법에도 사용됩니다.

Research Grant

이 연구는 일본 과학 홍보, 일본 과학 촉진 협회 JP16H06276, JP22H04922, JP20H03566, JP22K07620 및 Hori Science 및 Arts Foundation의 연구 보조금으로 실시되었습니다.

종이 제목

음향 놀라운 반응모바일 바카라 전제비 억제를위한 중간 전두엽 피질 및 복부 tegmental 영역모바일 바카라 NAV1.2 결핍의 반전 효과

저자

Suzuki Toshimitsu1,*, Hattori Satoko2,3, Mizukami Hiroaki4, Nakajima ryuichi2, Hibi Yurina1, Kato Saho1, Matsuzaki Mahoro1, Ikeu1, Miyagawa tsuyoshofa Kazuhiro1 (*해당 저자)

[제휴]
1 Nagoya City University, Nagoya City University, 2Fujita 의과 대학 의료 연구 센터, Systems Medical University Research Creation Creation Support Center, 4Jiji 의과 대학 연구 센터, Molecular Pathology Procertion Center, Gene Therapy Department, Gene Therapy Department, Gene Therep Department

출판 된 Academic Journal

Academic Journal 이름 : 분자 신경 생물학
doi 번호 : https://doi.org/10.1007/S12035-023-03610-6