바카라 하는 곳 기능 장애와 관련된 새로운 세포 내 현상의 발견 : 자궁외 대사 스트레스의 발견

바카라 하는 곳는 에너지 생산, 지방산의 베타 산화 및 아미노산 합성을 포함하여 세포 내 물질 대사에서 중심적인 역할을합니다. 바카라 하는 곳는 외부 및 내부 막으로 둘러싸인 2 개의 생물학적 막으로 둘러싸인 소기관이며, 호기성 박테리아는 진핵 생물의 조상에서 세포 내 진화 된 것으로 여겨진다. 그 과정에서, 바카라 하는 곳 단백질의 유전자 정보의 대부분은 핵 게놈으로 전달되었다. 따라서, 대부분의 바카라 하는 곳 단백질은 표적화 신호를 갖는 전구체로서 시토 졸에서 합성되고 (사전 시퀀스) 막 투과제를 통해 바카라 하는 곳로 촬영된다. 바카라 하는 곳로의 단백질 흡수 반응을 수입 반응이라고합니다 (그림 1).

바카라 하는 곳에서의 수입 반응 메커니즘은 분리 된 바카라 하는 곳 및 인공적으로 합성 된 단백질을 사용한 시험 관내 분석 시스템에서 분석되었다. 그러나 최근 몇 년 동안 Omics Analysis*4 및 현미경 기술의 개선으로 인해 실제 세포에서 전구체 단백질의 거동에 대한 연구가 진행되고 있으며, 이는 시험관에서 분석하기 어려웠으며, 수입 반응이 억제 될 때 세포 반응이었다. 예를 들어, 세포 노화, 활성 산소 축적 및 대사 시스템의 교란으로 인해 수입 반응의 효율이 감소 될 수 있습니다. 또한, 신경 퇴행성 질환에서, α- 시누 클레인 및 아밀로이드 -ß와 같은 응집체가 관찰되지만, 이들 응집 된 단백질은 또한 바카라 하는 곳의 막 투과체에 침착 될 수 있으며, 이는 수입 반응을 억제 할 수있다. 바카라 하는 곳로 수입되지 않고 시토 졸에서 잘못된 국소화되지 않은 전구체 단백질은 유비퀴틴-프로 테아 좀 시스템을 중심으로 한 품질 관리 메커니즘에 의해 분해되는 것으로 밝혀졌다. 과도한 축적은 생존에 필수적인 다른 단백질을 함유하는 응집체를 형성하여 단백질 항상성을 분해하여 전체 세포에 손상을 일으킨다 고 생각됩니다. 그러나, 전구체 단백질의 분해에 관여하는 특정 인자 및 세포 독성의 상세한 메커니즘은 완전히 이해되지 않았다. 바카라 하는 곳 기능 장애와 관련된 세포 내 현상은 세포 노화 및 신경 퇴행성 질환과의 연관성으로 인해 전 세계적으로 관심을 끌고있다.

이 연구에서, 시토 졸에서 전구체 단백질의 거동을 조사하기 위해, 본 발명자들은 신진 효모*5의 TCA 회로*6의 대사 효소 인 구연산염 신타 제에 중점을두고 상세하게 분석했다. 먼저, 시트 레이트 신타 제의 아미노 말단에서의 사전 시퀀스는 누락되어 시토 졸에 오해를 강요했다. 잘못된 국소화 된 시트 레이트 신타 제는 유비퀴틴 리가 제 인식되고, 유비퀴틴 리가 제 SCFUCC1 (SKP1-CDC53-F- 박스 단백질 UCC1)에 의해 유비퀴틴 화 된 것으로 밝혀졌으며, 프로 테아 좀에 의해 분해된다. 이 유비퀴틴 리가 제는 4 가지 유형의 단백질로 구성된 복합체이며, F- 박스 단백질의 유형 인 UCC1은 기질 단백질을 인식한다. F- 박스 단백질은 일반적으로 기질 단백질의 몇몇 아미노산으로 구성된 펩티드 모티프를 인식한다. 그러나, X- 선 결정 구조 분석을 사용하여 UCC1에 의한 구연산염 신타 제의 인식 메커니즘을 조사했을 때, 우리는 UCC1이 펩티드 모티프가 아니지만 시트레이트 신타 제의 3 차 구조 (3 차원 구조)가 조합 될 때만 형성되는 분자 표면을 인식하는 독특한 특성을 갖는 것을 발견했다. 실제로, 시트 레이트 신타 제의 표면에서 UCC1에 결합하는 아미노산은 1 차 구조 (아미노산 서열)의 거리에 위치한다는 것이 발견되었다. 또한, UCC1에 의해 인식 된 구연산염 신타 제의 구조는 활성 구연산염 신타 제의 구조와 매우 유사 하였다. 다시 말해, UCC1은 구연산염 신타 제를 인식하는 것으로 생각되었다.

사전 시퀀스를 갖는 바카라 하는 곳 단백질의 전구체는 시토 졸에서 합성 된 다음 바카라 하는 곳의 외부 및 내부 막에있는 막 투과성 막의 좁은 기공을 통해 바카라 하는 곳로 옮겨진다. 따라서, 전구체 단백질은 기공에 스며 들기 위해 시토 졸의 구조를 구조적으로 유지하는 것으로 여겨진다. 그러나, 바카라 하는 곳 수입 반응이 억제되고 사전 시퀀스 시트 레이트 신타 제가 축적 될 때, SCFUCC1을 통해 또한 분해되었다는 것이 밝혀졌다. 구조적 분석의 결과를 결합하면 사전 시퀀스 시트 레이트 신타 제는 적어도 수입 반응이 억제되고 시토 졸에서 남아있는 상황에서 활성 형태의 3 차원 구조를 형성한다는 것이 제안되었다.

시트 레이트 신타 제는 세포 증식을 억제하여 시트 레이트 신타 제가 사이토 졸에서 과도하게 축적되고 축적되는 것으로 밝혀졌다. 우리가 그 이유를 조사했을 때, 우리는 원인이 응집체 형성이 세포 증식을 억제하는 것이 아니라 원래 바카라 하는 곳에서 합성되어야하는 구연산이 시토 졸에서 외배적으로 합성된다는 것을 발견했다. 현재, 세포 전체의 대사 항상성이 크게 혼란에 빠졌다는 것이 밝혀졌다. 우리는이 상태를 "이소성 대사 스트레스"라고 부르기로 결정했습니다. 또한, 우리는 세포가 이소성 대사 스트레스에 대한 방어 메커니즘으로서 번역 억제를 유도한다는 것을 발견했다.

위의 결과는 바카라 하는 곳 외부에 실수로 축적되는 대사 효소가 응집체를 형성하고 이전에 생각한대로 단백질 항상성을 분해함으로써 세포 기능을 손상시킬뿐만 아니라, 또한 외형 대사 반응을 통해 대사성 항상성을 분해함으로써 세포 기능을 손상시킬 수 있음을 보여준다 (도 3).